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【获奖项目先容】

编辑:admin 时间:2012-07-10 09:39 浏览次数:0

【项目名称】肝细胞生长因子防治慢性肾脏纤维化的作用及机制研究

【获奖等级】2011年度江苏省科学技术奖三等奖

【主要成员】杨俊伟、戴春笋、何伟春、方丽、周阳、叶红、闻萍、曹红娣、江蕾

【项目概况】

慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease,CKD)是威胁全世界公众健康的常见病之一,其所导致的终末期肾功能衰竭(End-Stage Renal  Disease,ESRD)已成公共医疗卫生事业沉重的负担。作为肾功能演变的基础,肾脏纤维化是各种原因CKD导致ESRD的共同病理学特征,其中,TGF-β是研究最为广泛、并得到公认的最重要的促纤维化因子。肝细胞生长因子(Hepatocytegrowth  factor,HGF)作为拮抗TGF-β重要的内源性抗纤维化因子,研究其对肾脏纤维化的治疗效应及机制,并在此基础上研发新的药物及治疗方案对于国际肾脏病界及各国的公共医疗卫生事业都具有重要意义。

在“973”重大项目、国家自然科学基金、江苏省“科教兴卫”等基金的资助下,本项目成员经过十余年的不懈努力,一系列的研究成果已经处于国际先进水平。大家研究发现,HGF是拮抗TGF-β/Smad信号通路的重要因子,为防治肾脏纤维化、延缓肾功能进展提供了重要的靶向。具体而言,大家发现:1)与以往传统的方法相比,尾静脉注射HGF质粒可以在肾脏中获得高浓度的HGF表达,这不仅为研究HGF治疗慢性肾脏病提供了可行性,而且还为将来设计HGF的药物制剂提供了良好的基本数据。2)静脉注射HGF质粒能够有效阻断UUO模型和糖尿病肾病模型中系膜细胞、肌成纤维细胞的激活,减少细胞外基质的聚积,对肾脏纤维化不仅具有预防效应,更具有治疗效应;3)HGF与AT1受体阻滞剂联合治疗能够发挥协同作用,几乎可以完全缓解UUO模型中肾脏体积的缩小,减少a-SMA的表达和间质的基质沉积;机制上,HGF对TGF-β/Smad信号通路的拮抗因肾脏固有细胞的不同而各异:4)在系膜细胞中,HGF主要是通过激活Erk1/2信号通路导致TGIF的磷酸化,磷酸化的TGIF与Smad2/3/4形成复合物从而抑制TGF-β反应基因的转录。5)在成纤维细胞中,HGF是通过激活Erk-MAP激酶减少活性Smad2/3核易位和核内积聚而发挥抗纤维化作用;6)在肾小管上皮细胞中,HGF通过激活Erk1/2使得CREB和Sp1磷酸化进而激活SnoN的转录,SnoN蛋白表达的增加可以阻断Smads与转录共激活因子p300/CBP的结合进而抑制TGF-β/Smad信号通路发挥抗纤维化作用。

以上的系列研究相继在Hepatology、JASN等国际知名杂志上发表论著11篇,共被他引764次,得到了业界的广泛好评。此外,该项目提示,因HGF可以多靶点地拮抗TGF-β/Smad信号通路,因此,其对于慢性肾脏病所导致的肾脏纤维化具有非常良好的预防及治疗效应,与临床上常用的延缓慢性肾脏病进展的药物如AT1受体阻滞剂等可以发挥协同作用,能够有效延缓肾功能衰竭的进展。由于临床上尚缺乏有效地能够抑制肾脏纤维化的药物,研究HGF抗肾脏纤维化的分子机制就具有重要意义,而由此而得出的治疗方案不仅可以丰富人们对于肾脏纤维化病理生理的认识,更重要地是其具有深远的临床应用价值,可以为广大慢性肾脏病患者带来福音。

科教科  7月10日


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